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          學術論文學術Tips指南共識案例分享

          慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)

          2019-11-22 13:20:00 分類:指南共識



          文章來源

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          引用格式:中華醫學會感染病學分會,中華醫學會肝病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].?中華臨床感染病雜志,12(6):401-428. DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2019.06.001.


          摘要】為了實現世界衛生組織提出的“2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛生威脅”的目標,中華醫學會感染病學分會和肝病學分會于2019年組織國內有關專家,以國內外慢性乙型肝炎病毒感染的基礎和臨床研究進展為依據,結合現階段我國的實際情況,更新形成了《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》,為慢性乙型肝炎的預防、診斷和治療提供重要依據。

          ?【關鍵詞】肝炎,乙型,慢性;治療;預防;指南

          中華醫學會感染病學分會和肝病學分會于2005年組織國內有關專家制定了《慢性乙型肝炎防治指南》(第1版),并分別于2010年和2015年進行了更新。近4年來,國內外有關慢性HBV感染的基礎和臨床研究都取得了重要進展,為更好地規范慢性乙型肝炎(CHB)的預防、診斷和治療,助力實現世界衛生組織(WHO)提出的“2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛生威脅”的目標,再次更新本指南。

          本指南旨在幫助臨床醫師在CHB預防、診斷和治療中做出合理決策,但并非強制性標準,也不可能包括或解決CHB診治中的所有問題。因此,臨床醫師在面對某一患者時,應在充分了解有關本病的最佳臨床證據、認真考慮患者病情及其意愿的基礎上,根據自己的專業知識、臨床經驗和可利用的醫療資源,制定全面合理的診療方案?;谙嚓P研究進展和知識更新,現對本指南進行更新和完善。

          本指南中的證據等級分為A、B和C三個級別,推薦等級分為1和2兩個級別,見表1(根據GRADE分級修訂)。

          一、術語

          ·慢性HBV感染:HBsAg和(或)HBV DNA陽性6個月以上。

          ·CHB:由HBV持續感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病。

          ·HBV再激活(HBV reactivation):HBsAg陽性/抗-HBc陽性,或HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者接受免疫抑制治療或化學治療時,HBV DNA較基線升高≥2 lgIU/mL,或基線HBV DNA陰性者轉為陽性,或HBsAg由陰性轉為陽性。

          ·HBeAg陰轉(HBeAg clearance):既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失。

          ·HBeAg血清學轉換(HBeAg seroconversion):既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失,抗-HBe出現。

          ·乙型肝炎康復(Resolved hepatitis B):曾有急性或CHB病史,現為HBsAg持續陰性、抗-HBs陽性或陰性、抗-HBc陽性、HBV DNA低于最低檢測下限、ALT在正常范圍。

          ·病毒學突破(Virologic breakthrough):核苷(酸)類似物(Nucleoside/nucleotide analogues,NAs)治療依從性良好的患者,在未更改治療的情況下,HBV DNA水平比治療中最低值升高> 1 lgIU/mL,或轉陰性后又轉為陽性,并在1個月后以相同試劑重復檢測確證,可有或無ALT升高。

          ·病毒學復發(Virologic relapse):獲得病毒學應答的患者停藥后,間隔1個月2次檢測HBV DNA均>2×103?IU/mL。

          ·耐藥(Drug resistance):在抗病毒治療過程中,檢測到與HBV耐藥相關的基因突變,稱為基因型耐藥(Genotypic resistance)。體外實驗顯示,抗病毒藥物敏感性降低,并與基因耐藥相關,稱為表型耐藥(Phenotypic resistance)。針對1種抗病毒藥物出現的耐藥突變對另外1種或幾種抗病毒藥物也出現耐藥,稱為交叉耐藥(Cross resistance)。至少對2種不同類別的NAs耐藥,稱為多重耐藥(Multidrug resistance)。

          二、流行病學和預防

          1.流行病學

          HBV感染呈世界性流行,但不同地區HBV感染的流行強度差異很大。據WHO報道,全球約有2.57億慢性HBV感染者,非洲地區和西太平洋地區占68%[1]。全球每年約有88.7萬人死于HBV感染,其中肝硬化和原發性肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma)的病死率分別占30%和45%。東南亞和西太平洋地區一般人群的HBsAg流行率分別為2%(3 900萬例)和6.2%(1.15億例)。亞洲HBV地方性流行程度各不相同,多數亞洲地區為中至高流行區,少數為低流行區。

          2014年,中國疾病預防控制中心(CDC)對全國1~29歲人群乙型肝炎血清流行病學調查結果顯示,1~4歲、5~14歲和15~29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%[2],與1992年比較,分別下降了96.7%、91.2%和55.1%。據估計,目前我國一般人群HBsAg流行率為5%~6%,慢性HBV感染者約7 000萬例,其中CHB患者約2 000萬~3 000萬例[3]。

          HBV經母嬰、血液(包括皮膚和黏膜微小創傷)和性接觸傳播。在我國以母嬰傳播為主,占30%~50%[4],多發生在圍生期,通過HBV陽性母親的血液和體液傳播。母親的HBV DNA水平與新生兒感染HBV風險密切相關:HBeAg陽性、HBV DNA高水平母親的新生兒更易發生母嬰傳播[5]。成人主要經血液和性接觸傳播。有注射毒品史、應用免疫抑制劑治療的患者,既往有輸血史、接受血液透析的患者,HCV感染者、HIV感染者、HBsAg陽性者的家庭成員、有接觸血液或體液職業危險的衛生保健人員和公共安全工作人員、囚犯,以及未接種乙型肝炎疫苗的糖尿病患者等均有較高的HBV感染風險[6]。由于對獻血員實施嚴格的HBsAg和HBV DNA篩查,采取安全注射措施,經輸血或血液制品傳播已較少發生。HBV也可經破損的皮膚或黏膜傳播,如修足、紋身、扎耳環孔、醫務人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙具等[6]。與HBV感染者發生無防護的性接觸,特別是有多個性伴侶者、男男同性戀者,其感染HBV的危險性高[7]。

          HBV不經呼吸道和消化道傳播。因此,日常學習、工作或生活接觸,如在同一辦公室工作(包括共用計算機等)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸,不會傳染HBV。流行病學和實驗研究未發現HBV能經吸血昆蟲(蚊和臭蟲等)傳播[8]。


          2.預防?

          2.1

          保護易感人群

          接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒,其次為嬰幼兒[9],15歲以下未免疫人群和高危人群[7, 10]。

          乙型肝炎疫苗全程需接種3針,按照0、1和6個月的程序,即接種第1針疫苗后,在1個月和6個月時注射第2針和第3針。接種乙型肝炎疫苗越早越好。新生兒接種部位為上臂外側三角肌或大腿前外側中部肌內注射;兒童和成人為上臂三角肌中部肌內注射?;贾匕Y疾病的新生兒,如極低出生體質量兒、嚴重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等,應在生命體征平穩后,盡早接種第1針乙型肝炎疫苗。

          新生兒乙型肝炎疫苗的接種劑量:(1)?重組酵母乙型肝炎疫苗每針次10 μg,不論母親HBsAg陽性與否;(2)?重組中國倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary,CHO)細胞乙型肝炎疫苗,每針次10 μg或20 μg,HBsAg陰性母親的新生兒接種10 μg;HBsAg陽性母親的新生兒接種20 μg。

          對成人建議接種3針20 μg重組酵母乙型肝炎疫苗或20 μg重組CHO細胞乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應答者,應增加疫苗的接種劑量(如60 μg)和針次;對0、1和6個月程序無應答者可再接種1針60 μg或3針20 μg乙型肝炎疫苗,并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1~2個月時檢測血清抗-HBs,如仍無應答,可再接種1針60 μg重組酵母乙型肝炎疫苗。接種乙型肝炎疫苗后有抗體應答者的保護效果一般至少可持續30年[11]。因此,一般人群不需要進行抗-HBs監測或加強免疫,但對高危人群或免疫功能低下者等可監測抗-HBs,如抗-HBs<10 mIU/mL,可再次接種1針乙型肝炎疫苗[7]。

          未感染過HBV的婦女在妊娠期間接種乙型肝炎疫苗是安全的[12-13];除按常規程序接種外,加速疫苗接種程序(0、1和2個月程序)已被證明是可行和有效的[14]。

          意外暴露者是指其皮膚或黏膜接觸HBsAg陽性或HBsAg不詳患者的血液或體液,或被其污染的針頭刺傷者。

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          2.2

          管理傳染源

          對首次確定的HBsAg陽性者,如符合傳染病報告標準的,應按規定向當地CDC報告,并建議對其家庭成員進行血清HBsAg、抗-HBs和抗-HBc檢測,對易感者接種乙型肝炎疫苗。

          HBV感染者的傳染性高低主要取決于血液中HBV DNA水平,與血清丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)和膽紅素水平無關。建議在不涉及入托、入學、入職的健康體格檢查和醫療活動中,積極檢測HBV感染標志物,以達到早期診斷、早期治療、降低疾病危害的目的。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本指南“慢性HBV感染者的監測和隨訪管理”部分。慢性HBV感染者應避免與他人共用牙具、剃須刀、注射器及取血針等,禁止獻血、捐獻器官和捐獻精子等,并定期接受醫學隨訪。其家庭成員或性伴侶應盡早接種乙型肝炎疫苗。

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          2.3

          切斷傳播途徑

          大力推廣安全注射(包括取血針和針灸針等針具),并嚴格遵循醫院感染管理中的標準預防(Standard precaution)原則。服務行業所用的理發、刮臉、修腳、穿刺和紋身等器具應嚴格消毒。若性伴侶為HBsAg陽性者,應接種乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伴侶的健康狀況不明時,應使用安全套,以預防HBV和其他血源性或性傳播疾病。對HBsAg陽性的孕婦,應盡量避免羊膜腔穿刺,保證胎盤的完整性,減少新生兒暴露于母血的機會。


          推薦意見1:新生兒乙型肝炎疫苗預防

          1)對于HBsAg陰性母親的新生兒,在出生12 h內盡早接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗,在1月齡和6月齡時分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗(A1)。

          2)對于HBsAg陽性母親的新生兒,在出生12 h內盡早注射100 IU乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG),同時在不同部位接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗,并在1月齡和6月齡時分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗。建議對HBsAg陽性母親所生兒童,于接種第3針乙型肝炎疫苗后12個月時進行HBsAg和抗-HBs檢測。若HBsAg陰性、抗-HBs10 mIU/mL,可按0、16個月免疫程序再接種3針乙型肝炎疫苗;若HBsAg陽性,為免疫失敗,應定期監測(A1)。

          3)對于HBsAg不詳母親所生早產兒、低體質量兒,在出生12 h內盡早接種第1針乙型肝炎疫苗和HBIG;滿1月齡后,再按0、16個月程序完成3針乙型肝炎疫苗免疫(A1)。

          4)新生兒在出生12 h內接種乙型肝炎疫苗和HBIG后,可接受HBsAg陽性母親的哺乳(B1)。

          推薦意見2:對于未接種或未完成全程乙型肝炎疫苗免疫的兒童,應及時進行補種。第1針與第2針間隔時間應≥28 d,第2針與第3針間隔時間應≥60 dA1)。

          推薦意見3:對于免疫功能低下或無應答的成人,應增加疫苗接種劑量(如60μg)和針次;對3針免疫程序無應答者,可再接種l60 μg320 μg乙型肝炎疫苗,并于第2次接種乙型肝炎疫苗后l2個月時檢測血清抗-HBs,如仍無應答,可再接種160 μg重組酵母乙型肝炎疫苗(A1)。

          推薦意見4:意外暴露HBV者可按照以下方法處理

          1)在傷口周圍輕輕擠壓,排出傷口中的血液,再對傷口用0.9%NaCl溶液沖洗,然后用消毒液處理(A1)。

          2)應立即檢測HBV DNA、HBsAg,36個月后復查A1)。

          3)如接種過乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs陽性(抗-HBs10 mIU/mL)者,可不進行處理。如未接種過乙型肝炎疫苗,或雖接種過乙型肝炎疫苗,但抗-HBs<10 mIU/mL或抗-HBs水平不詳者,應立即注射HBIG 200400 IU,同時在不同部位接種1針乙型肝炎疫苗(20 μg),于1個月和6個月后分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗(20 μg)(A1)。

          推薦意見5:鼓勵在不涉及入托、入學和入職的健康體格檢查中或就醫時,進行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs篩查;對高危人群、孕婦、接受抗腫瘤(化學治療或放射治療)或免疫抑制劑或直接抗HCV藥物治療者、HIV感染者,篩查HBsAg、抗-HBc和抗-HBs,對均陰性者,建議接種乙型肝炎疫苗(B1)。

          三、病原學

          HBV屬嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae),是有包膜的DNA病毒,基因組長約3.2′103?bp,為部分雙鏈環狀DNA。其基因組編碼HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒聚合酶和HBx蛋白。HBV的抵抗力較強,但65 ℃中10 h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果。

          HBV通過肝細胞膜上的鈉離子-?;悄懰?協同轉運蛋白(Sodium taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP)作為受體進入肝細胞[15]。侵入肝細胞后,部分雙鏈環狀HBV DNA在細胞核內以負鏈DNA為模板,延長正鏈以修補正鏈中的裂隙區,形成共價閉合環狀DNA(Covalently closed circular DNA,cccDNA)。cccDNA半壽(衰)期較長,難以從體內徹底清除,對慢性感染起重要作用。HBV可以整合入宿主基因。HBV以cccDNA為模板,轉錄成幾種不同長度的mRNA。其中,3.5′103?bp大小的前基因組RNA(Pregenome RNA,pgRNA)可釋放入外周血,血清HBV RNA水平可反映肝組織內cccDNA的活性,并可能與患者病毒學應答和預后有關[16-18]。HBV至少有9個基因型(A型至I型)[19]。我國以B基因型和C基因型為主。B型和C型HBV感染者的母嬰傳播發生率高于其他基因型,C型與較早進展為肝細胞癌相關。HBV基因型與疾病進展和干擾素α(IFNα)治療應答有關[20-22]。HBeAg陽性患者對IFNα治療的應答率,B基因型高于C基因型,A基因型高于D基因型[23]。

          四、自然史及發病機制

          1.自然史

          HBV感染的自然史主要取決于病毒和宿主相互作用,其中HBV感染時的年齡是影響慢性化的主要因素之一。新生兒及1歲以下嬰幼兒的HBV感染慢性化風險為90%[24],我國HBV感染者多為圍生期或嬰幼兒時期感染。HBV母嬰阻斷在全球取得了巨大成功[25]。我國對HBsAg陽性母親的新生兒已全面推廣聯合免疫(乙型肝炎疫苗聯合HBIG)等措施,但仍有約5%~7%新生兒發生母嬰傳播,其中HBeAg陽性孕婦中為7%~11%,HBeAg陰性孕婦中為0~1%[26-27]。

          慢性HBV感染的自然史根據自然病程一般可劃分為4個期[28-30],即免疫耐受期(慢性HBV攜帶狀態)、免疫清除期(HBeAg陽性CHB)、免疫控制期(非活動HBsAg攜帶狀態)和再活動期(HBeAg陰性CHB),見表2(詳見“臨床診斷”部分)。并非所有慢性HBV感染者都經過以上4個期。青少年和成年時期感染HBV,多無免疫耐受期,直接進入免疫清除期。

          免疫清除期患者可出現自發性HBeAg血清學轉換,年發生率約為2%~15%。年齡<40歲、ALT升高、HBV A基因型和B基因型者的發生率較高[28, 31]。HBeAg血清學轉換后,每年約有0.5%~1.0%發生HBsAg清除[32]。研究顯示,HBsAg消失10年后,約14%的患者肝臟中仍可檢測出cccDNA[33]。>50歲,或已有肝硬化,或合并HCV或HDV感染者,即使HBsAg消失,仍有可能發生肝細胞癌,但發生率較低[34]。

          未經抗病毒治療CHB患者的肝硬化年發生率為2%~10%[35],危險因素包括宿主(年齡較大、男性、發生HBeAg血清學轉換時>40歲、ALT持續升高[36-37]),病毒(HBV DNA >2 000 IU/mL),HBeAg持續陽性[38],C基因型,合并HCV、HDV或HIV感染,以及合并其他肝損傷因素(如嗜酒或肥胖等)[35]。代償期肝硬化進展為失代償期的年發生率為3%~5%,失代償期肝硬化5年生存率為14%~35%[35]。非肝硬化HBV感染者的肝細胞癌年發生率為0.5%~1.0%[35]。肝硬化患者肝細胞癌年發生率為3%~6%[39-41]。肝硬化、合并糖尿病、直系親屬中有肝癌者、血清HBsAg高水平、接觸黃曲霉毒素等均與肝癌高發相關[35, 42-46]。較低的HBsAg水平常反映宿主對HBV復制和感染具有較好的免疫控制能力。研究顯示,即使HBeAg陰性、HBV DNA低水平,不論B基因型還是C基因型,HBsAg水平較高(≥1 000 IU/mL)者發生肝癌的風險仍較高[45-46]。


          2.發病機制

          慢性HBV感染的發病機制較為復雜,迄今尚未完全闡明。HBV不直接殺傷肝細胞,病毒引起的免疫應答是導致肝細胞損傷及炎癥壞死的主要機制,而炎癥壞死持續存在或反復出現是慢性HBV感染者進展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。

          非特異性(固有)免疫應答在HBV感染初期發揮重要作用,它啟動后續特異性(適應性)免疫應答[47-48]。HBV可依托自身HBeAg、HBx等多種蛋白質成分,干擾Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)、維甲酸誘導基因Ⅰ(Retinoic acid inducible gene-Ⅰ,RIG-Ⅰ)?兩種抗病毒信號轉導途徑,從而抑制非特異性免疫應答的強度。CHB患者常表現為外周血中髓樣樹突狀細胞(Myeloid dendritic cell, mDC)和漿樣樹突狀細胞(Plasmacytoid dendritic cell,pDC)頻數降低,且mDC成熟障礙,pDC產生IFNα能力明顯降低,從而導致機體直接清除病毒和誘生HBV特異性T細胞的能力下降,不利于病毒清除。

          HBV特異性免疫應答在清除HBV中起主要作用[49]。主要組織相容性復合物(Major histocompatibility complex,MHC)Ⅰ類分子限制性的CD8+細胞毒性T淋巴細胞可誘導病毒感染肝細胞凋亡,也可通過分泌IFNγ,以非細胞溶解機制抑制肝細胞內的HBV基因表達和復制[50]。慢性感染時,HBV特異性T細胞易凋亡,產生細胞因子和增殖能力均顯著降低,功能耗竭,可能是導致HBV持續感染的機制之一[51]。目前認為血清和肝組織中存在大量HBsAg,而HBsAg特異性細胞毒性T淋巴細胞數量缺乏和(或)功能不足,是導致慢性HBV感染者發生免疫耐受的重要原因[52]。

          五、實驗室檢查

          1.HBV血清學檢測

          傳統HBV血清學標志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM。血清HBsAg可由cccDNA轉錄為mRNA翻譯產生,也可由整合人宿主基因組的HBV DNA序列轉錄翻譯而來,HBsAg陽性表示HBV感染???HBs為保護性抗體,陽性表示具備HBV免疫力,見于乙型肝炎康復期及接種乙型肝炎疫苗者;抗-HBc IgM陽性多見于急性乙型肝炎,慢性HBV感染急性發作多表現為低水平陽性;抗-HBc總抗體主要是抗-HBc IgG,只要感染過HBV,不論病毒是否被清除,此抗體多為陽性。

          ????近年來,HBsAg定量檢測已在臨床中被廣泛應用,其水平可反映疾病分期與疾病進展風險,也可用于指導重組人干擾素和聚乙二醇干擾素α(Peginterferon α,PegIFN α)治療。


          2.HBV病毒學檢測

          2.1

          HBV DNA定量

          主要用于評估HBV感染者病毒復制水平,是抗病毒治療適應證選擇及療效判斷的重要指標。在抗病毒治療過程中,獲得持續病毒學應答可顯著控制肝硬化進展和降低肝細胞癌發生風險[53-54]。HBV DNA定量采用實時定量聚合酶鏈反應法,檢測下限值因不同生產廠商的試劑而異。

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          2.2

          HBV基因分型

          目前可鑒定出至少9種(A型至I型)HBV基因型和1種未定基因型(J型),一些基因型可分數種基因亞型。檢測HBV基因型有助于預測干擾素療效,判斷疾病預后[55-58]。

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          2.3

          耐藥突變株檢測

          HBV是一個高變異的病毒,在反轉錄復制過程中,因RNA聚合酶和反轉錄酶缺乏校正功能,可使病毒在復制過程中發生一個或多個核苷酸的變異。HBV可以在慢性持續性感染過程中自然變異,也可因抗病毒藥物治療誘導病毒變異,均可導致對抗病毒藥物敏感性下降[59]。及時進行耐藥突變株檢測有助于臨床醫師判斷耐藥發生并盡早調整治療方案。目前,臨床常用的耐藥檢測方法包括反轉錄酶(Reverse transcriptase)區序列測定和線性探針反向雜交法(INNO-LIPA試劑盒)。


          3.HBV新型標志物檢測??

          3.1

          抗-HBc抗體定量

          新型雙抗原夾心法可定量檢測血清抗-HBc水平。在自然史研究中,免疫清除期和再活動期患者抗-HBc定量水平顯著高于免疫耐受期和低復制期[60-61]。HBeAg陽性CHB患者基線抗-HBc定量水平可預測PegIFNα和NAs的療效[62-63]。此外,抗-HBc定量水平和ALT水平呈明顯正相關;尤其在ALT正?;颊?,抗-HBc定量水平和肝臟組織學炎癥壞死程度呈顯著正相關[64]。

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          3.2

          HBV RNA定量

          與肝細胞內cccDNA轉錄活性有關,在評估NAs停藥后復發風險方面值得深入研究[65-66]。目前存在的局限性在于不同研究團隊采用的檢測方法不完全相同。

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          3.3

          乙型肝炎病毒核心相關抗原(HBcrAg)

          是一種包含HBcAg、HBeAg、p22cr蛋白質的復合標志物,與肝細胞內cccDNA轉錄活性有關,在區分疾病分期、預測PegIFNα和NAs抗病毒療效,以及停藥后復發、預測肝細胞癌發生風險等方面均有相關研究[67-70]。


          4.血清生物化學檢測??

          4.1

          ALT和AST

          ?
          可在一定程度上反映肝細胞損傷程度,特別是長期病毒抑制患者ALT升高,應進一步分析評估原因[72]。

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          4.2

          總膽紅素(TBil)

          與膽紅素生成、攝取、代謝和排泄有關,升高的主要原因為肝細胞損傷、肝內外膽管阻塞、膽紅素代謝異常和溶血。肝衰竭患者TBil可>171?μmol/L,或每天上升>17.1?μmol/L。

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          4.3

          血清白蛋白

          反映肝臟合成功能,肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白水平下降。白蛋白水平同時也受到營養狀況等的影響。

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          4.4

          PT、PTA及INR

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          反映肝臟凝血因子合成功能,對判斷疾病進展及預后有重要價值。

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          4.5

          血清γ-GT

          正常人血清中γ-GT主要來自肝臟,酒精性肝病、藥物性肝病、膽管炎并肝內外膽汁淤積時可顯著升高。

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          4.6

          血清堿性磷酸酶(ALP)

          缺乏肝臟特異性,膽汁淤積刺激ALP合成,其升高的肝源性需通過γ-GT或ALP同工酶水平升高加以確認。臨床上常借助ALP的動態觀察來判斷病情發展、預后和療效評估。

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          4.7

          甲胎蛋白及其異質體L3

          是診斷肝細胞癌的重要指標。應注意甲胎蛋白升高的幅度、動態變化,以及其與ALT和AST的消長關系,并結合臨床表現和肝臟影像學檢查結果進行綜合分析[73]。

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          4.8

          維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導蛋白

          又名脫γ羧基凝血酶原(DCP),是診斷肝癌的另一個重要指標,可與甲胎蛋白互為補充[74]。

          六、肝纖維化無創診斷技術

          1.ALT和血小板比率指數(APRI)評分

          APRI是基于慢性HCV感染者數據研發的用于評估HCV相關肝纖維化程度的指標。計算公式:[AST/正常值上限(Upper limit of normal,ULN)×100]/血小板計數(×109/L),成人APRI≥2提示存在肝硬化,APRI <1則排除肝硬化。但近期研究提示,該指數用于評估HBV相關肝纖維化程度的準確性較低[75-77]。


          2.肝纖維化4因子指數(FIB-4)

          FIB-4是基于慢性HCV感染者數據研發的,用于評估HCV相關肝纖維化程度的指標。計算公式:年齡(歲)×AST(IU/L)/[血小板計數(×109/L)×√ALT(IU/L)],FIB-4≥3.25診斷肝纖維化和肝臟炎癥分級Metavir評分≥F3,FIB-4<1.45排除Metavir評分≥F3。近期研究提示,慢性HBV感染者以FIB-4≥3.25診斷Metavir評分≥F3的特異度為97%[76],>30歲人群中FIB-4≤0.70排除乙型肝炎肝硬化的陰性預測值高達96%[78]。


          3.其他指標

          細胞外基質成分如透明質酸、Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白等均可反映肝纖維化發生情況,但尚缺乏可供臨床應用的統一診斷界值。γ-谷氨酰轉肽酶-血小板比值[γ Glutamyl transpeptidase to platelet ratio,GPR;γ-GT/ULN/血小板計數(×109/L)×100]、紅細胞體積分布寬度-血小板比值[Red cell distribution width to platelet ratio,RPR;紅細胞體積分布寬度(%)/血小板計數(×109/L)]均由常規檢測指標組成,穩定的診斷界值仍待確定[79-80]。血清高爾基體蛋白73(Golgi glycoprotein,GP73)聯合AST及γ-GT可反映中、重度肝臟炎癥[81]。血清殼多糖酶3樣蛋白1(Chitinase 3-like 1,CH3L1或YKL-40)可預測ALT正?;蜉p度升高患者的中、重度肝臟纖維化[82-83]。

          4.肝臟硬度值測定

          肝臟硬度值測定包括瞬時彈性成像(Transient elastography,TE)、基于超聲的聲脈沖輻射力學(Acoustic radiation force impulse,ARFI)和磁共振彈性成像(Magnetic resonance elastography,MRE)。ARFI包括點剪切波彈性成像(Point shear wave elastography,p-SWE)和二維剪切波彈性成像(2D shear wave elastography,2D-SWE)2種技術,ARFI、MRE技術仍然處于臨床研究階段。

          TE已在美國、歐洲和亞太等地區與國家獲得批準應用,能夠比較準確地識別進展性肝纖維化及早期肝硬化[84-85],但測定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積和重度脂肪變等多種因素影響,TE結果判讀需結合患者ALT及膽紅素水平等指標[86-88]。TE與其他血清學指標聯合使用可提高診斷效能[84, 89-91]。?我國多中心研究建議乙型肝炎肝硬化診斷界值為21.3 kPa(特異度為95%,陽性似然比為8.5),進展期肝纖維化診斷界值為12.4 kPa(特異度為95%,陽性似然比為11.8),顯著肝纖維化診斷界值為9.1 kPa(特異度為95%,陽性似然比為6.4);肝硬化排除界值為8.2 kPa(敏感度為95%,陽性似然比為0.07),進展期肝纖維化排除界值為5.8 kPa(敏感度為95%,陽性似然比為0.10)[92]。TE的臨床應用指導參見《瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化專家共識(2018年更新版)》[85]。

          七、影像學診斷

          影像學檢查的主要目的是監測慢性HBV感染的臨床疾病進展,包括了解有無肝硬化及門靜脈高壓征象,發現占位性病變并鑒別其性質,通過動態監測及時發現和診斷肝細胞癌[93-94]。


          1.腹部超聲檢查

          腹部超聲檢查無創、價廉、實時顯像,便于反復進行,為最常用的肝臟影像學檢查方法??梢杂^察肝臟和脾臟的大小、外形、實質回聲,并能測定門靜脈、脾靜脈和肝靜脈內徑及血流情況,以及有無腹水及其嚴重程度,從而判斷有無肝硬化及門靜脈高壓;能有效發現肝內占位性病變,對于監測和發現早期肝細胞癌至關重要。超聲造影能更好地鑒別占位病變的性質。其局限性是圖像質量和檢查結果易受設備性能、患者胃腸道內氣體和操作者技術水平等因素影響。

          2.CT

          ?CT主要用于觀察肝臟形態,了解有無肝硬化,發現占位性病變并鑒別其性質;動態增強多期CT掃描對于肝細胞癌的診斷具有較高的敏感度和特異度。

          3.MRI

          MRI無放射性輻射,組織分辨率高,多方位、多序列成像,是非常有效的肝臟影像學檢查。一般認為,動態增強多期MRI掃描及肝臟細胞特異性增強劑顯像對鑒別良、惡性肝內占位性病變的能力優于增強CT。

          八、病理學診斷

          慢性HBV感染者肝活組織檢查的主要目的是評價肝臟炎癥壞死及纖維化程度并排除其他肝臟疾病,從而為確定診斷、判斷預后、啟動治療和監測療效提供客觀依據。

          CHB的主要病理學特點是肝臟匯管區及其周圍不同程度的炎癥壞死和纖維化。匯管區浸潤的炎癥細胞以淋巴細胞為主,也可有少數漿細胞和巨噬細胞;炎癥細胞聚集常引起界板破壞而形成界面炎(舊稱碎屑樣壞死)。小葉內有肝細胞變性、壞死(包括點灶、橋接、融合性壞死)和凋亡,并可見磨玻璃樣肝細胞及凋亡肝細胞形成的凋亡小體,且隨炎癥病變活動而愈加顯著。慢性肝臟炎癥壞死可引起細胞外基質特別是膠原的過度沉積即纖維化,表現為不同程度的匯管區纖維性擴大、纖維間隔形成,Masson三色染色及網狀纖維染色有助于判斷肝纖維化程度及肝小葉結構。在彌漫性肝纖維化的基礎上,一旦肝細胞結節性再生形成假小葉,即稱為肝硬化。另外,免疫組織化學染色可檢測肝組織內HBsAg和HBcAg的表達;核酸原位雜交法或PCR法可檢測組織內HBV DNA或cccDNA。

          對于慢性HBV感染的肝組織炎癥壞死分級和纖維化分期,國際文獻中常采用Knodell、Scheuer,Metavir或Ishak評分系統?[95-98]。Laennec肝硬化分級根據再生結節大小和纖維間隔寬度,將肝硬化(Metavir 4)細分為4A、4B和4C三級[99]。我國學者也提出了病毒性肝炎的組織病理學分級及分期標準[100]。各種分級及分期系統比較見表3和4。

          利用計算機圖像分析可以測定肝組織膠原染色切片的膠原面積比(Collagen proportional area,CPA)?;陔p光子二次諧波技術的纖維化定量技術(qFibrosis)可以在未經染色的肝組織切片中對膠原面積及其形態特征進行自動化定量分析,可重復性及準確性較高[101]。最近我國學者在國際上首次提出了肝纖維化P-I-R分類,根據纖維間隔的寬度及形態,將Ishak 3期以上肝纖維化分為進展為主型(P)、中間型(I)和逆轉為主型(R),有助于判斷肝纖維化的變化趨勢[102]。

          九、臨床診斷

          根據慢性HBV感染者的血清學、病毒學、生物化學、影像學、病理學和其他輔助檢查結果,在臨床上可分為以下幾種診斷:


          1.慢性HBV攜帶狀態

          又稱HBeAg陽性慢性HBV感染[103-104]。本期患者處于免疫耐受期,患者年齡較輕,HBV DNA定量水平(通常>2×107?IU/mL)較高,血清HBsAg(通常>1×104?IU/mL)較高、HBeAg陽性,但血清ALT和AST持續正常(1年內連續隨訪3次,每次至少間隔3個月),肝臟組織病理學檢查無明顯炎癥壞死或纖維化。在未行組織病理學檢查的情況下,應結合年齡、病毒水平、HBsAg水平、肝纖維化無創檢查和影像學檢查等綜合判定。

          2.HBeAg陽性CHB

          本期患者處于免疫清除期,其血清HBsAg陽性,HBeAg陽性,HBV DNA定量水平(通常>2×104IU/mL)較高,ALT持續或反復異?;蚋谓M織學檢查有明顯炎癥壞死和(或)纖維化(≥G2/S2)。


          3.非活動性HBsAg攜帶狀態[105-106]

          又稱HBeAg陰性慢性HBV感染。本期患者處于免疫控制期,表現為血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性,HBV DNA<2 000 IU/mL,HBsAg<1 000 IU/mL,ALT和AST持續正常(1年內連續隨訪3次以上,每次至少間隔3個月),影像學檢查無肝硬化征象,肝組織檢查顯示組織活動指數(Histological activity index,HAI)評分<4或根據其他半定量計分系統判定病變輕微。


          4.HBeAg陰性CHB

          此期為再活動期,其血清HBsAg陽性、HBeAg持續陰性,多同時伴有抗-HBe陽性,HBV DNA定量水平通?!? 000 IU/mL,ALT持續或反復異常,或肝組織學有明顯炎癥壞死和(或)纖維化(≥G2/S2)。


          5.隱匿性HBV感染(OBI)[107]

          表現為血清HBsAg陰性,但血清和(或)肝組織中HBV DNA陽性。在OBI患者中,80%可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性,稱為血清陽性OBI;但有1%~20%的OBI患者所有血清學指標均為陰性,故稱為血清陰性OBI。其發生機制尚未完全闡明,一種可能是顯性(急性或慢性)HBV感染后HBsAg消失,通常其血清或肝組織HBV DNA水平很低,無明顯肝組織損傷;另一種是HBV S區基因變異,導致HBsAg不能被現有商品化試劑盒檢測到,其血清HBV DNA水平通常較高,可能伴有明顯肝臟組織病理學改變。此類患者可通過輸血或器官移植將HBV傳播給受者,其自身在免疫抑制狀態下可發生HBV再激活。


          6.乙型肝炎肝硬化[108-109]

          乙型肝炎肝硬化的診斷應符合下列1和2(病理學診斷),或1和3(臨床診斷)。

          (1)目前HBsAg陽性,或HBsAg陰性、抗-HBc陽性且有明確的慢性HBV感染史(既往HBsAg陽性>6個月),并除外其他病因者。

          (2)肝臟活組織檢查病理學符合肝硬化表現者。

          (3)符合以下5項中的2項及以上,并除外非肝硬化性門靜脈高壓者:①?影像學檢查顯示肝硬化和(或)門靜脈高壓征象;②?內鏡檢查顯示食管胃底靜脈曲張;③?肝臟硬度值測定符合肝硬化;④?血生物化學檢查顯示白蛋白水平降低(<35 g/L)和(或)PT延長(較對照延長>3 s);⑤?血常規檢查顯示血小板計數<100×109/L等。

          臨床上常根據是否曾出現腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血和肝性腦病等嚴重并發癥,將肝硬化分為代償期及失代償期。(1)?代償期肝硬化:病理學或臨床診斷為肝硬化,但從未出現腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血或肝性腦病等嚴重并發癥者,可診斷為代償期肝硬化;其肝功能多為Child-Pugh A級。(2)?失代償期肝硬化:肝硬化患者一旦出現腹水、食管胃底曲張靜脈破裂出血或肝性腦病等嚴重并發癥者,即診斷為失代償期肝硬化[110];其肝功能多屬于Child-Pugh B級或C級。

          近年,為更準確地預測肝硬化患者的疾病進展、死亡風險或治療效果,有學者建議將肝硬化分為5期[111],其中1、2期為代償期肝硬化,3期至5期為失代償期肝硬化。1期為無靜脈曲張,無腹水;2期為有靜脈曲張,無出血或腹水;3期為有腹水,無出血,伴或不伴靜脈曲張;4期為有出血,伴或不伴腹水;5期為出現膿毒癥。

          隨著抗病毒藥物的進步,許多失代償期肝硬化患者經過治療可以逆轉為代償期肝硬化。表現為肝細胞功能改善如白蛋白水平較前升高,PT較前縮短,不再出現腹水、肝性腦病等嚴重并發癥,不需要肝移植也可長期存活。這些現象被稱為肝硬化再代償期(Re-compensation),但目前尚無準確定義和統一的診斷標準。

          十、治療目標

          最大限度地長期抑制HBV復制[6, 112-113],減輕肝細胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生,延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌和其他并發癥的發生,改善患者生命質量,延長其生存時間。對于部分適合條件的患者,應追求臨床治愈。

          臨床治愈(或功能性治愈)[6, 112, 114-116]:停止治療后仍保持HBsAg陰性(伴或不伴抗-HBs出現)、HBV DNA檢測不到、肝臟生物化學指標正常。但因患者肝細胞核內cccDNA未被清除,因此存在HBV再激活和發生肝細胞癌的風險。

          十一、抗病毒治療的適應證

          依據血清HBV DNA、ALT水平和肝臟疾病嚴重程度,同時需結合年齡、家族史和伴隨疾病等因素,綜合評估患者疾病進展風險,決定是否需要啟動抗病毒治療[6, 112-113];動態評估比單次檢測更有臨床意義(圖1)。


          血清HBV DNA陽性的慢性HBV感染者,若其ALT持續異常(>ULN)且排除其他原因導致的ALT升高,均應考慮開始抗病毒治療。

          導致ALT升高的其他原因包括:其他病原體感染、藥物性肝損傷、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、全身系統性疾病累及肝臟等。同時,也應注意排除應用降酶藥物后ALT的暫時性正常。

          存在肝硬化的客觀依據,不論ALT和HBeAg狀態,只要可檢測到HBV DNA,均建議進行積極的抗病毒治療。對于失代償期肝硬化者,若HBV DNA檢測不到但HBsAg陽性,建議行抗病毒治療。

          血清HBV DNA陽性、ALT正?;颊?,如有以下情形之一,則疾病進展風險較大,建議行抗病毒治療:(1)?肝組織學存在明顯的肝臟炎癥(≥G 2)或纖維化(≥S 2);(2)?ALT?持續正常(每3個月檢查1次,持續12個月),但有肝硬化/肝癌家族史且年齡>30歲;(3)?ALT?持續正常(每3個月檢查1次,持續12個月),無肝硬化/肝癌家族史但年齡>30歲,建議行肝纖維化無創診斷技術檢查或肝組織學檢查,發現存在明顯肝臟炎癥或纖維化;(4)?ALT?持續正常(每3個月檢查1次,持續12個月),有HBV相關的肝外表現(腎小球腎炎、血管炎、結節性多動脈炎、周圍神經病變等)。


          推薦意見6:血清HBV DNA陽性、ALT持續異常(>ULN)且排除其他原因所致者,建議行抗病毒治療(B1)。

          推薦意見7:對于血清HBV DNA陽性的代償期乙型肝炎肝硬化患者和HBsAg陽性失代償期乙型肝炎肝硬化患者,建議行抗病毒治療(A1)。

          推薦意見8:血清HBV DNA陽性、ALT正常,有下列情況之一者建議抗病毒治療。(1)肝活組織穿刺檢查提示顯著炎癥和(或)纖維化[G2和(或)S2]A1)。(2)有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年齡>30歲(B1)。(3)?ALT?持續正常、年齡>30歲者,建議行肝纖維化無創診斷技術檢查或肝組織學檢查,發現存在明顯肝臟炎癥或纖維化(A1)。(4)?HBV相關肝外表現(如HBV相關性腎小球腎炎等)(B1)。

          十二、NAs治療

          1.NAs藥物的療效和安全性

          1.1

          恩替卡韋

          大量研究數據顯示,采用恩替卡韋治療可強效抑制病毒復制,改善肝臟炎癥,安全性較好[117-119],長期治療可改善乙型肝炎肝硬化患者的組織學病變[120-121],顯著降低肝硬化并發癥和肝細胞癌的發生率,降低肝臟相關和全因病死率[53, 122]。
          在初治CHB患者中,恩替卡韋治療5年的累積耐藥發生率為1.2%;在拉米夫定(Lamivudine)耐藥的CHB患者中,恩替卡韋治療5年的累積耐藥發生率升至51%[123]。

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          1.2

          富馬酸替諾福韋酯(TDF)

          應用TDF治療CHB患者的多中心臨床研究結果顯示,可強效抑制病毒復制,耐藥發生率低[124-125]。采用TDF治療8年的研究數據顯示,共有41例次病毒學突破,其中29例次(70%)的原因是依從性問題,59%發生病毒學突破的患者繼續TDF治療仍然獲得病毒學應答,進一步的核酸序列測定未發現TDF相關的耐藥[126]。TDF長期治療顯著改善肝臟組織學,降低肝細胞癌發生率[127-128]。

          恩替卡韋耐藥且血清中HBV DNA>60 IU/mL的90例CHB患者,按照1∶1比例隨機接受TDF單獨或聯合恩替卡韋治療48周,TDF單獨或聯合恩替卡韋治療組的HBV DNA陰轉(<15 IU/mL)率分別為73%和71%,HBV DNA較基線分別下降3.66和3.74 lgIU/mL,分別有6例和3例患者仍保持了基線的耐藥,兩組安全性良好[129]。多項TDF治療NAs經治患者的48~168周的研究顯示,TDF用于拉米夫定耐藥、阿德福韋酯(Adefovir dipivoxil,ADV)耐藥、恩替卡韋耐藥或多藥耐藥患者的治療,均可獲得70%~98%的病毒學應答,且隨著治療時間的延長,病毒學應答率逐漸升高[129-139]。

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          1.3

          富馬酸丙酚替諾福韋片(TAF)

          全球Ⅲ期臨床試驗中,581例HBeAg陽性CHB患者(不包括失代償期肝硬化)接受TAF治療48周,64%的患者HBV DNA< 29 IU/mL,ALT復常率為72%;10%發生HBeAg血清學轉換,HBsAg消失率為1%;繼續治療至96周,73%的患者HBV DNA< 29 IU/mL,ALT復常率為75%;HBeAg血清學轉換率增至18%,HBsAg消失率為1%。285例HBeAg陰性CHB患者(不包括失代償期肝硬化)接受TAF治療48周,94%的患者HBV DNA< 29 IU/mL,ALT復常率為83%,HBsAg血清消失率為0;繼續治療至96周,90%患者HBV DNA< 29 IU/mL,ALT復常率為81%,HBsAg血清消失率< 1%[140-142]。
          96周治療期間,頭痛(12%)、惡心(6%)和疲勞(6%)是最常見的不良事件[142]。TAF治療96周后髖關節、腰椎的骨密度下降值(-0.33%、-0.75%)低于TDF(-2.51%、-2.57%),兩者間差異有統計學意義(P<0.001);TAF治療后估算的腎小球濾過率(Estimated glomerular filtration rate,eGFR)下降的中位值也低于TDF(-1.2 mg/dL比-4.8 mg/dL,P<0.001)[142]。

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          1.4

          其他藥物

          替比夫定(Telbivudine)可改善eGFR,但總體耐藥率仍偏高[113]。替比夫定在阻斷母嬰傳播中具有良好的效果和安全性(詳見“特殊人群抗病毒治療推薦意見”部分)。


          2.NAs的選擇

          初治患者應首選強效低耐藥藥物(恩替卡韋、TDF、TAF)治療。不建議ADV和拉米夫定用于HBV感染者的抗病毒治療。

          正在應用非首選藥物治療的患者,建議換用強效低耐藥藥物,以進一步降低耐藥風險。應用ADV者,建議換用恩替卡韋、TDF或TAF;應用拉米夫定或替比夫定者,建議換用TDF、TAF或恩替卡韋;曾有拉米夫定或替比夫定耐藥者,換用TDF或TAF;曾有ADV耐藥者換用恩替卡韋、TDF或TAF[143];聯合ADV和拉米夫定/替比夫定治療者,換用TDF或TAF。


          3.NAs耐藥的預防和處理??

          3.1

          初始治療患者

          強調選擇強效低耐藥藥物,推薦恩替卡韋、TDF、TAF。

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          3.2

          治療中

          定期檢測HBV DNA定量,以便及時發現病毒學突破,并盡早給予挽救治療(表5)。對于NAs發生耐藥者,改用IFNα類聯合治療的應答率較低。

          4.NAs治療的監測?

          4.1

          治療前相關指標基線檢測

          (1)生物化學指標主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等;(2)病毒學和血清學標志物主要有HBV DNA定量和HBsAg、HBeAg、抗-HBe;(3)根據病情需要,檢測血常規、血清肌酐水平、血磷水平、腎小管功能等;(4)肝臟無創纖維化檢測如肝臟硬度值測定;(5)當恩替卡韋和TDF用于肌酐清除率<50 mL/min患者時均需調整劑量;TAF用于肌酐清除率<15 mL/min且未接受透析的患者時無推薦劑量;其余情況均無需調整劑量。

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          4.2

          密切關注患者治療依從性問題

          ?包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況,確?;颊咭呀浟私怆S意停藥可能導致的風險,提高患者依從性。

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          4.3

          少見或罕見不良反應的預防和處理


          NAs總體安全性和耐受性良好,但在臨床應用中確有少見、罕見嚴重不良反應的發生,如腎功能不全(服用TDF、ADV)、低磷性骨?。ǚ肨DF、ADV)、肌炎/橫紋肌溶解(服用替比夫定)、乳酸酸中毒等(服用恩替卡韋、替比夫定),應引起關注。建議治療前仔細詢問相關病史,以降低風險。對治療中出現血肌酐、肌酸激酶或乳酸脫氫酶水平明顯升高,并伴相應臨床表現如全身情況變差、肌痛、肌無力、骨痛等癥狀的患者,應密切觀察,一旦確診為腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等,應及時停藥或改用其他藥物,并給予積極的相應治療干預。

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          4.4

          耐藥監測及處理

          隨著強效低耐藥藥物的應用,NAs長期治療出現耐藥發生率大幅降低。如果在治療過程中出現HBV DNA定量較治療中最低值升高>2 lg?IU/mL,排除依從性問題后,需及時給予挽救治療,并進行耐藥檢測。

          十三、IFNα治療

          我國已批準PegIFNα和IFNα用于治療。


          1.PegIFNα治療的方案及療效

          1.1

          PegIFNα初始單藥治療

          多項多中心、隨機、對照臨床試驗顯示,HBeAg陽性CHB患者采用PegIFNα-2a或國產PegIFNα-2b治療48周(180 mg/周),停藥隨訪24周,HBV DNA <2 000 IU/mL的發生率為30%,HBeAg血清學轉換率為30.75%~36.3%(其中基線ALT>2×ULN且治療12周時HBsAg<1 500 IU/mL者可高達68.4%),HBsAg轉換率為2.3%~3%,停藥3年HBsAg清除率為11%[113, 144-146]。PegIFNα-2a治療HBeAg陰性慢性HBV感染者(60%為亞洲人)48周,停藥隨訪24周,HBV DNA <2 000 IU/mL的發生率為43%,停藥后隨訪48周時為42%;HBsAg消失率在停藥隨訪24周、3年、5年時分別為3%、8.7%和12%[113, 146]。

          PegIFNα治療24周時,HBV DNA下降< 2 lg?IU/mL且HBsAg定量>20 000 IU/mL(HBeAg陽性者)或下降<1 lgIU/mL(HBeAg陰性者),建議停用PegIFNα治療,改為NAs治療[112, 116, 146]。

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          1.2

          PegIFNα與NAs聯合治療

          ?
          對NAs經治CHB患者中符合條件的優勢人群聯合PegIFNα可使部分患者獲得臨床治愈[116, 146]。治療前HBsAg低水平(<1 500 IU/mL)及治療中HBsAg快速下降(12周或24周時HBsAg<200 IU/mL或下降>1 lgIU/mL)的患者,聯合治療后HBsAg陰轉的發生率較高[147-151]。但聯合治療的基線條件、最佳療程和持久應答率等,尚需進一步研究。

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          1.3

          PegIFNα進一步降低HBV相關肝癌的發生率

          119對單獨應用PegIFNα或恩替卡韋治療的CHB患者,隨訪5年發現,采用PegIFNα治療的患者5年內均未發生肝細胞癌;而采用恩替卡韋治療者在隨訪第4、5年時分別有2例、1例發生肝細胞癌,與模型預測發生率間差異無統計學意義(P?= 0.36)[152]。另一項包括682例采用NAs、430例應用IFNα單獨或聯合NAs治療的回顧性研究顯示,在中位隨訪時間5.41年時共31例發生肝細胞癌,接受IFNα治療患者的10年累積肝細胞癌發生率明顯低于NAs治療患者(2.7%比8.0%,P< 0.001)[146, 153]。PegIFNα在降低HBV相關肝癌發生率方面的作用值得進一步深入研究。


          2.PegIFNα抗病毒療效的預測因素

          治療前的預測因素:HBV DNA<2×108?IU/mL,ALT高水平(2~10×ULN)或肝組織炎癥壞死G2以上,A或B基因型,基線低HBsAg水平(<25 000 IU/mL)[6, 112-113, 146, 154-155],基線核心抗體定量檢測(qAnti-HBc)定量高水平[62-63],基線信號轉導及轉錄激活蛋白4 ( Signal transducer and activator of transcription,STAT4)為rs7574865[156],是提示IFN療效較好的預測指標。Peg-IFN-α治療12周時的HBV DNA水平、HBsAg定量及其動態變化,可用于預測IFN療效[146]。


          3.PegIFNα的不良反應及其處理[6,112-113]

          (1)流感樣癥候群:發熱、頭痛、肌痛和乏力等,可在睡前注射IFNα或用藥時服用非甾體抗炎藥。

          (2)骨髓抑制:中性粒細胞計數≤0.75×109/L和(或)血小板計數<50×109/L,應降低IFN劑量;1~2周后復查,如恢復則增加至原量。中性粒細胞計數≤0.5×109/L和(或)血小板計數<25×109/L,則應暫停使用IFN。對中性粒細胞計數明顯降低者,可試用粒細胞集落刺激因子(Granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(Granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)治療。

          (3)精神異常:抑郁、妄想、重度焦慮等。應及時停用IFN,必要時會同精神心理方面的??漆t師進一步診治。

          (4)自身免疫?。翰糠只颊呖沙霈F自身抗體,僅少部分患者出現甲狀腺疾病、糖尿病、血小板計數減少、銀屑病、白斑病、類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡樣綜合征等,應請相關科室醫師會診共同診治,嚴重者應停藥。

          (5)其他少見的不良反應:視網膜病變、間質性肺炎、聽力下降、腎臟損傷、心血管并發癥等,應停止干擾素治療。

          4.PegIFNα治療的禁忌證[6,112-113]?

          4.1

          絕對禁忌證

          ?
          妊娠或短期內有妊娠計劃、精神病史(具有精神分裂癥或嚴重抑郁癥等病史)、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫病,嚴重感染、視網膜疾病、心力衰竭、慢性阻塞性肺病等基礎疾病。

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          4.2

          相對禁忌證

          ?
          ?甲狀腺疾病,既往抑郁癥史,未控制的糖尿病、高血壓、心臟病。


          推薦意見9HBeAg陽性慢性感染者采用恩替卡韋、TDFTAF治療。治療1年若HBV DNA低于檢測下限、ALT復常和HBeAg血清學轉換后,再鞏固治療至少3年(每隔6個月復查1次)仍保持不變,可考慮停藥,延長療程可減少復發(A1)。

          推薦意見10HBeAg陽性CHB患者采用PegIFNα抗病毒治療。治療24周時,若HBV DNA下降< 2 lgIU/mLHBsAg定量> 20 000 IU/mL,建議停用PegIFNα治療,改為NAs治療(A1)。有效患者治療療程為48周,可以根據病情需要延長療程,但不宜超過96周(B1)。

          推薦意見11HBeAg陰性慢性感染者采用恩替卡韋、TDFTAF治療,建議HBsAg消失且HBV DNA檢測不到后停藥隨訪(A1)。

          推薦意見12HBeAg陰性CHB患者采用PegIFNα抗病毒治療。治療12周時,若HBV DNA下降<2 lg?IU/mL,或HBsAg定量下降<1 lg?IU/mL,建議停用PegIFNα治療,改為NAs治療(B1)。有效患者治療療程為48周,可以根據病情需要延長療程,但不宜超過96周(B1)。

          推薦意見13:對于代償期乙型肝炎肝硬化患者,推薦采用恩替卡韋、TDFTAF進行長期抗病毒治療,或采用PeglFNα治療,但需密切監測相關不良反應(A1)。

          推薦意見14:對于失代償期乙型肝炎硬化患者,推薦采用恩替卡韋或TDF長期治療,禁用IFN治療(A1),若必要可以應用TAF治療(C1)。

          十四、其他治療

          抗HBV治療可降低HBV相關并發癥的發生率,降低HBV相關肝癌的發生率,提高患者生存率,是慢性HBV感染者最重要的治療措施。此外還有抗炎、抗氧化、保肝、抗纖維化、調節免疫等治療。


          1.抗炎、抗氧化、保肝治療

          HBV感染后導致肝細胞炎癥壞死是疾病進展的重要病理生理過程。甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑和雙環醇等具有抗炎、抗氧化和保護肝細胞等作用,有望減輕肝臟炎癥損傷。對肝組織炎癥明顯或ALT水平明顯升高的患者,可以酌情使用,但不宜多種聯合。


          2.抗纖維化治療

          多個抗纖維化中藥方劑如安絡化纖丸、復方鱉甲軟肝片、扶正化瘀片等,在動物實驗和臨床研究中均顯示一定的抗纖維化作用[157-161],對明顯纖維化或肝硬化患者可以酌情選用。但尚需多中心隨機對照研究進一步明確其療程及長期療效等。

          十五、慢性HBV感染者的監測和隨訪管理[6,112-113]

          1.慢性HBV攜帶狀態和非活動性HBsAg攜帶狀態患者的管理

          慢性HBV攜帶狀態因處于免疫耐受期,患者肝內無炎癥活動或僅有輕微炎癥,且此期患者抗病毒治療效果欠佳,所以目前不推薦進行抗病毒治療。但需要強調,一部分免疫耐受期患者可能會進入免疫清除期而出現肝炎活動。因此,對于HBV攜帶狀態應每6~12個月進行血常規、生物化學、病毒學、甲胎蛋白、腹部超聲和肝纖維化無創診斷技術等檢查,必要時行肝活組織檢查,若符合抗病毒治療指征,及時啟動治療。

          非活動性HBsAg攜帶狀態處于免疫控制期,但仍有發展成HBeAg陰性CHB的可能,且長期隨訪仍有發生肝細胞癌的風險。因此,建議每6~12個月進行血常規、生物化學、病毒學、甲胎蛋白、腹部超聲和肝纖維化無創診斷技術等檢查,必要時進行肝活組織檢查,若符合抗病毒治療指征,及時啟動治療。


          2.抗病毒治療過程中的監測

          抗病毒治療過程中的定期監測是為了監測抗病毒治療的療效、用藥依從性,以及耐藥情況和不良反應。? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??

          2.1

          應用PegIFNα的患者

          ?
          血常規檢查(治療第1個月每1~2周1次,穩定后每月1次),肝臟生物化學檢查(每月1次),甲狀腺功能和血糖值檢測(每3個月1次),HBV DNA、HBsAg、HBeAg和抗-HBe定量檢測(每3個月1次),肝臟硬度值測定(每6個月1次),腹部超聲檢查和甲胎蛋白檢測等(無肝硬化者每6個月1次,肝硬化者每3月1次),必要時做增強CT或增強MRI以早期發現肝細胞癌。? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??

          2.2

          NAs類藥物


          血常規、肝臟生物化學指標、HBV DNA定量和HBV感染5項指標、肝臟硬度值測定等,每3~6個月檢測1次;腹部超聲檢查和甲胎蛋白等(無肝硬化者每6個月1次,肝硬化者每3個月1次);必要時做增強CT或增強MRI以早期發現肝細胞癌。采用TDF者,每6~12個月檢測1次血磷水平、腎功能,有條件者可監測腎小管早期損傷指標。


          3.抗病毒治療結束后的隨訪

          治療結束后對停藥患者進行密切隨訪的目的:評估抗病毒治療的長期療效,監測疾病進展以及肝細胞癌的發生。因此,不論患者在抗病毒治療過程中是否獲得應答,在停藥后前3個月內應每月檢測1次肝臟生物化學指標、HBV?感染5項指標和HBV DNA定量;之后每3個月檢測1次,1年后每6個月檢測1次。無肝硬化的患者需每6個月行1次腹部超聲檢查和甲胎蛋白檢測等,肝硬化患者需每3個月檢測1次,必要時做增強CT或增強MRI以早期發現肝細胞癌。

          十六、特殊人群抗病毒治療的推薦意見

          1.應答不佳患者

          1.1

          CHB患者

          采用恩替卡韋、TDF或TAF治療48周,若HBV DNA>2×103?IU/mL,排除依從性和檢測誤差后,可調整NAs治療方案(采用恩替卡韋者換用TDF或TAF[162-163],采用TDF或TAF者換用恩替卡韋,或兩種藥物聯合使用)。也可以聯合PegIFNα治療。? ? ? ? ??

          1.2

          乙型肝炎肝硬化患者

          采用恩替卡韋、TDF或TAF治療24周,若HBV DNA>2×103IU/mL,排除依從性和檢測誤差后,建議調整NAs治療方案(采用恩替卡韋者可改用TDF或TAF,采用TDF或TAF者可改用恩替卡韋),或兩種藥物聯合使用(恩替卡韋聯用TDF或TAF)。


          2.應用化學治療和免疫抑制劑治療的患者

          慢性HBV感染者接受腫瘤化學治療或免疫抑制劑治療有可能導致HBV再激活,重者可導致肝衰竭甚至死亡。大約20%~50%的HBsAg陽性、抗-HBc陽性腫瘤患者,8%~18%的HBsAg陰性、抗-HBc陽性腫瘤患者,在抗腫瘤治療后發生HBV再激活[164-165]。預防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再激活發生率[166-167]。建議選用強效低耐藥的恩替卡韋、TDF或TAF治療[168-170]。

          所有接受化學治療或免疫抑制劑治療的患者,起始治療前應常規篩查HBsAg、抗-HBc。

          HBsAg陽性者應盡早在開始使用免疫抑制劑及化學治療藥物之前(通常為1周)或最遲與之同時應用NAs抗病毒治療[6, 171-172]。

          HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者,若HBV DNA陽性,也需要進行預防性抗病毒治療[112];如果HBV DNA陰性,可每1~3個月監測ALT水平、HBV DNA和HBsAg,一旦HBV DNA或HBsAg轉為陽性,應立即啟動抗病毒治療[112, 173]。

          HBsAg陰性、抗-HBc陽性者,若使用B細胞單克隆抗體或進行造血干細胞移植,HBV再激活風險高[174-175],建議預防性使用抗病毒藥物治療[112, 165, 168, 176-177]。

          應用化學治療和免疫抑制劑的CHB或肝硬化患者,NAs抗病毒的療程、隨訪監測和停藥原則與普通CHB或肝硬化患者相同。處于免疫耐受和免疫控制狀態的慢性HBV感染患者,或HBsAg陰性、抗HBc陽性、需要采用NAs預防治療的患者,在化學治療和免疫抑制劑治療結束后,應繼續恩替卡韋、TDF或TAF治療6~12個月[6, 168, 178]。對于應用B細胞單克隆抗體或進行造血干細胞移植患者,在免疫抑制治療結束至少18個月后方可考慮停用NAs[179-180]。NAs停用后可能會出現HBV復發,甚至病情惡化,應隨訪12個月,其間每1~3個月監測HBV DNA。


          3.妊娠相關情況的處理

          育齡期及準備妊娠女性均應篩查HBsAg,對于HBsAg陽性者需要檢測HBV DNA[181]。對于有抗病毒治療適應證患者,可在妊娠前應用PegIFNα治療,以期在妊娠前6個月完成治療。在治療期間應采取可靠的避孕措施。若不適合應用PegIFNα或治療失敗,可采用TDF抗病毒治療。對于妊娠期間首次診斷CHB的患者,其治療適應證同普通CHB患者,可使用TDF抗病毒治療。妊娠前或妊娠期間開始服用抗病毒藥物的CHB孕產婦,產后應繼續抗病毒治療,并根據病毒學應答情況,決定是繼續原治療方案,還是換用其他NAs或PegIFNα繼續治療。

          抗病毒治療期間意外妊娠的患者,若正在服用TDF,建議繼續妊娠;若正在服用恩替卡韋,可不終止妊娠,建議更換為TDF繼續治療;若正在接受IFNα治療,建議向孕婦和家屬充分告知風險,由其決定是否繼續妊娠,若決定繼續妊娠則要換用TDF治療。

          血清HBV DNA高水平是母嬰傳播的高危因素,妊娠中后期如果HBV DNA定量>2×105IU/mL[182],建議在與患者充分溝通,在其知情同意的基礎上,于妊娠第24~28周開始抗病毒治療,應用TDF或替比夫定[183-184]。應用TDF時,母乳喂養不是禁忌證[185-186]。

          免疫耐受期口服NAs的孕婦,可于產后即刻或服用1~3個月后停藥。停藥后17.2%~62%的患者可能發生肝炎活動,且多發生在24周內[187-189],應加強產后監測??捎诋a后4~6周時復查肝生物化學指標及HBV DNA,如肝生物化學指標正常,則每3個月復查1次至產后6個月,如果乙型肝炎活動,建議抗病毒治療。

          男性患者抗病毒治療相關生育問題:應用IFNα治療的男性患者,應在停藥后6個月方可考慮生育;應用NAs抗病毒治療的男性患者,目前尚無證據表明NAs治療對精子的不良影響,可與患者充分溝通的前提下考慮生育。


          4.兒童患者

          兒童HBV感染者如果處于免疫耐受期,暫不考慮抗病毒治療。對于慢性肝炎或肝硬化患兒,應及時抗病毒治療。兒童CHB患者抗病毒治療可明顯抑制HBV DNA復制,增加ALT復常率及HBeAg轉換率[190]。但需考慮長期治療的安全性及耐藥性問題[112, 191-192]。

          目前美國食品藥品監督管理局(Food and drug administration,FDA)批準用于兒童患者治療的藥物包括IFNα(≥1歲?)、恩替卡韋(≥2歲)和TDF(≥2歲,且體質量≥10 kg)[6, 190]。我國已批準TAF用于青少年(≥12歲,且體質量≥35 kg)。PegIFNα-2a可應用于≥5歲CHB兒童[6]。

          ALT升高的HBeAg陽性CHB患者可選用有限療程的IFNα或PegIFNα-2a治療以實現HBeAg轉換[178, 193],也可選用恩替卡韋、TDF或TAF治療。IFNα用于兒童患者的推薦劑量為每周3次,每次300~600萬單位/m2體表面積,最大劑量不超過1 000萬單位/m2體表面積,推薦療程為24~48周;PegIFNα-2a每次劑量180 μg/1.73 m2體表面積,療程為48周[194]。恩替卡韋、TDF或TAF劑量參照美國FDA、WHO推薦意見和相關藥物說明書(表6)[8, 190, 193]。


          對于普通IFNα或PegIFNα-2a治療未實現HBeAg轉換或HBeAg陰性的CHB患兒及肝硬化患兒,可應用NAs治療[178]。


          5.腎功能損傷患者

          腎臟損傷高危風險包括以下1個或多個因素:失代償期肝硬化、eGFR<60 mL /(min·1.73 m2體表面積)、控制不良的高血壓、蛋白尿、未控制的糖尿病、活動的腎小球腎炎、伴隨使用腎毒性藥物或接受實體器官移植等[112]。當存在腎損傷高危風險時,應用任何NAs抗病毒過程中均需監測腎功能變化。若應用ADV或TDF治療,無論患者是否存在腎臟損傷高危風險,均需定期監測血清肌酐、血磷水平[195-196]。

          慢性腎臟病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者,推薦恩替卡韋或TAF作為一線抗HBV治療藥物,或可根據患者情況選用替比夫定進行抗病毒治療,不建議應用ADV或TDF[197-198]。目前上市的NAs中,TAF在不合并HIV感染的患者eGFR≥15 mL /(min·1.73 m2體表面積)時不需調整劑量,其他NAs在eGFR<50 mL /(min·1.73 m2體表面積)時則需調整給藥劑量,具體劑量調整方案可參考相關藥品說明書。

          對于HBsAg陽性的腎移植患者,可選用恩替卡韋或TAF作為預防或治療藥物。由于存在增加排斥反應的風險,腎移植患者應避免使用IFNα或PegIFNα治療。

          HBV相關腎小球腎炎可應用NAs抗病毒治療,推薦使用恩替卡韋或TAF?[199]。

          已應用ADV或TDF抗病毒治療的患者,當發生腎臟或骨骼疾病或存在其他高危風險時,建議改用恩替卡韋或TAF[197]。


          推薦意見15: CHB患者應用恩替卡韋、TDFTAF治療48周,若HBV DNA>2×103IU/mL,排除依從性和檢測誤差后,可調整NAs治療(應用恩替卡韋者換用TDFTAF,應用TDFTAF者換用恩替卡韋,或兩種藥物聯合使用)(C2)。也可以聯合PegIFNα治療(B1)。

          乙型肝炎肝硬化患者應用恩替卡韋、TDFTAF治療24周,若HBV DNA>2×103IU/mL,排除依從性和檢測誤差后,建議調整NAs治療(應用恩替卡韋者換用TDFTAF,應用TDFTAF者換用恩替卡韋,或兩種藥物聯合使用)(C2)?。?

          推薦意見16:所有接受化學治療、免疫抑制劑治療的患者,起始治療前都應常規篩查HBsAg、抗-HBcA1)。對于HBsAg陽性者,在開始免疫抑制劑及化學治療藥物前1周或至少同時進行抗病毒治療(A1),應用恩替卡韋、TDFTAFB1)。對于HBsAg陰性、抗-HBc陽性者,若使用B細胞單克隆抗體或進行造血干細胞移植,建議應用恩替卡韋、TDFTAF抗病毒治療(B1)。?

          推薦意見17:慢性HBV感染者準備近期妊娠,或妊娠期間有抗病毒指征時,在充分溝通并知情同意后,可以使用TDF治療(B1)。?

          推薦意見18:抗病毒治療期間意外妊娠的患者,若使用TDF治療,建議繼續妊娠;若使用恩替卡韋,可不終止妊娠,建議換用TDF治療(B1)。若應用IFN治療,建議向孕婦和家屬充分告知風險,由其決定是否繼續妊娠,若繼續妊娠應換用TDF治療(C2)。

          推薦意見19:妊娠中后期HBV DNA定量>2×105?IU/mL,在充分溝通并知情同意的基礎上,可于妊娠第2428周開始應用TDF或替比夫定抗病毒治療(A1)。建議免疫耐受期孕婦于產后即刻或13個月停藥。應用TDF治療,母乳喂養不是禁忌證(C2)。停藥后應至少每3個月檢測肝生物化學和HBV DNA等指標,直至產后6個月,發生肝炎活動者應立即啟動抗病毒治療(A2)。

          推薦意見20:對于進展期肝病或肝硬化患兒,應及時進行抗病毒治療,但需考慮長期治療的安全性及耐藥性問題。1歲及以上兒童可考慮IFNα治療,2歲及以上可選用恩替卡韋或TDF治療,5歲及以上兒童可選用PegIFNα-2a,12歲及以上可選用TAF治療(A1)。

          推薦意見21:慢性腎臟病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者,推薦恩替卡韋或TAF作為一線抗HBV治療藥物,或可根據患者情況選用替比夫定進行抗病毒治療,不建議應用ADVTDFB1)。對于存在腎臟損傷高危風險的CHB患者,應用任何NAs抗病毒過程中均需監測腎功能變化。已應用ADVTDF的患者發生腎臟或骨骼疾病或存在高危風險時,建議改用恩替卡韋或TAFB1)。


          6.HBV和HCV合并感染患者

          所有HBsAg陽性者都應篩查抗-HCV,如為陽性,則需進一步檢測HCV RNA定量。HCV RNA定量陽性者均需應用直接抗病毒藥物(Direct acting agents,DAA)治療。此類患者有發生HBV再激活的風險,因此在應用抗HCV治療期間和停藥后3個月內,建議聯合恩替卡韋、TDF或TAF抗病毒治療并密切監測[112]。

          HBsAg陰性、抗-HBc陽性者應用DAA治療丙型肝炎過程中也有?HBV再激活的風險,建議每月監測血清HBV DNA定量和HBsAg,若出現陽轉,建議應用抗病毒治療[112]。


          推薦意見22HCVHBV合并感染者應用DAA治療HCV時,若HBsAg陽性,需給予NAs治療以預防HBV再激活,DAA治療結束12周后,可考慮停止NAs治療(B2);HBsAg陰性、抗-HBc陽性者應用DAA期間,需密切監測HBV DNAHBsAg定量,如陽轉,建議應用NAs治療(B2)。


          7.HBV和HIV合并感染患者

          不論CD4+?T淋巴細胞水平如何,只要無抗HIV暫緩治療的指征,均建議盡早啟動抗反轉錄病毒治療(Anti retroviral therapy,ART)。HIV和HBV合并感染者應同時治療兩種病毒感染,包括兩種抗HBV活性的藥物,高效抗反轉錄病毒治療(Highly active?anti retroviral therapy,HAART)方案NAs選擇推薦TDF或TAF+拉米夫定或依曲西他濱(Emtricitabine,FTC)(其中TDF +FTC及TAF+FTC有合劑劑型)。治療過程中需對HBV相關指標,如HBV DNA、肝生物化學指標、肝臟影像學指標等進行監測。對于HIV和HBV合并感染者,不建議選擇僅含有1種對HBV有活性的NAs(TDF、拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定、ADV)的方案治療乙型肝炎,以避免誘導HIV對NAs耐藥性的產生[200-201]。

          需要注意,腎功能不全患者:(1)?如肌酐清除率<60 mL/(min·1.73 m2體表面積),不能選擇TDF或調整TDF劑量。(2)?肌酐清除率<50 mL/(min·1.73 m2體表面積)而﹥30 mL/(min·1.73 m2體表面積),可考慮選擇包含?TAF+(FTC或拉米夫定)的方案。TAF?尚未被批準應用于eGFR<30 mL /(min·1.73 m2體表面積)患者。?(3)?不能使用TDF/TAF時,在HAART方案的基礎上應加用恩替卡韋。妊娠期婦女:如HIV和HBV合并感染者為妊娠期婦女,建議使用包含拉米夫定(FTC)+TDF在內的用藥方案[202]。


          8.HBV相關肝衰竭患者

          HBV相關急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者的病死率高,若HBsAg陽性建議應用抗病毒治療。

          抗HBV治療可改善HBV相關慢加急性肝衰竭(Acute-on-chronic liver failure,ACLF)的長期預后[203-204]。多項臨床研究證實,恩替卡韋和拉米夫定均可有效降低ACLF的病死率[205-206]。薈萃分析顯示,治療HBV相關的ACLF時,恩替卡韋優于拉米夫定[206-207]。也有小樣本臨床研究發現,替比夫定和TDF治療HBV相關的ACLF可獲益[208-209]。與TDF相比,TAF在保持抗病毒療效的同時可減輕腎臟毒性[198],但是TAF治療肝衰竭的臨床證據尚不足。早期快速降低HBV DNA定量水平是治療的關鍵[205, 208],若HBV DNA定量水平在2~4周內能下降2 lgIU/mL,患者生存率可提高[207-208]??共《舅幬飸x擇快速、強效、低耐藥的NAs(恩替卡韋、TDF或TAF)[210]。肝衰竭患者恢復后,抗病毒治療應長期堅持。


          推薦意見24HBV相關急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者,若HBsAg陽性建議應用恩替卡韋、TDFTAF抗病毒治療(A1)。


          9.HBV相關肝細胞癌患者

          HBV DNA陽性的肝細胞癌患者接受抗HBV治療可減少肝細胞癌術后的復發,提高總體生存率[211-217]??共《舅幬飸x擇快速、強效的NAs(恩替卡韋、TDF或TAF)。無禁忌證患者也可應用IFNα。

          HBsAg陽性而HBV DNA陰性的肝細胞癌患者接受肝臟切除、肝動脈化學治療栓塞術、放射治療或全身化學治療時,都可能出現HBV再激活[218-222],建議使用恩替卡韋、TDF或TAF進行抗病毒治療。


          推薦意見25HBV相關肝細胞癌患者,若HBsAg陽性,建議應用恩替卡韋、TDFTAF進行抗病毒治療(A1)。


          10.肝移植患者

          患者因HBV相關疾?。òǜ嗡ソ?、肝細胞癌)進行肝移植時,應合理選用抗HBV方案,減少移植肝再感染HBV的風險。其具體方案主要取決于再感染的主要風險因素,即移植前的HBV DNA定量水平。

          如移植前HBV DNA定量陰性,則意味著再感染風險低,可在術前盡早使用強效低耐藥的NAs,即恩替卡韋、TDF或TAF,預防HBV再激活,術后無需加用HBIG?[223-224]。如移植前HBV DNA陽性,則意味著再感染風險高。術前盡早使用強效低耐藥的NAs以降低HBV DNA水平;術中無肝期應靜脈注射HBIG;術后除了長期應用NAs,還應聯合應用低劑量HBIG持續0.5~1.0年,此后再繼續單用NAs[223, 225-226]。近年來,有研究發現在應用恩替卡韋治療的患者中縮短HBIG療程仍然有效[227]。如果患者已經應用了其他NAs藥物,需密切監測HBV DNA,警惕耐藥,及時調整方案。此外也有肝移植術后接種乙型肝炎疫苗預防復發的報道,但其臨床應用尚有爭議[228]。


          推薦意見26:因HBV相關感染進行肝移植患者,若HBsAg陽性,建議在肝移植前開始應用恩替卡韋、TDFTAF進行抗病毒治療(A1)。

          十七、尚待研究和解決的臨床問題

          1.發現和評價可用于鑒別慢性HBV感染自然史不同時期的新標志物。

          2.明確新的血清標志物如抗-HBc定量水平在ALT水平正?;颊咧委煕Q策中的價值。

          3.肝纖維化無創診斷指標在啟動治療、評價療效和預測長期轉歸中的價值。

          4.不同NAs長期治療對肝硬化逆轉及肝細胞癌發生率的影響。

          5.指導安全停用NAs的臨床指標及生物學標志物。

          6.研發以臨床治愈(功能性治愈)為目標的創新藥物,并評價和現有藥物的協同、聯合等作用。

          7.利用真實世界資料(如長期隨訪隊列或醫療、醫保大數據庫)評價已上市藥物的安全性、療效和成本效益比,為臨床和公共衛生決策提供證據。

          8.創新CHB的管理模式,提高CHB發現率、診斷率和治療率,降低乙型肝炎相關病死率。

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